PASOS DE MADURACIÓN DE LOS LINFOCITOS

Morelia Mechoacán, 20 de noviembre de 2019

PASOS DE MADURACIÓN DE LOS LINFOCITOS

 Verónica Cira Izquierdo

 Universidad Vasco de Quiroga.

RESUMEN

Los linfocitos son uno de los principales tipos de células inmunitarias. Se infecciones, ya que tienen la capacidad de distinguir las células extrañas del propio cuerpo. Los linfocitos B, al igual que el resto de las células del sistema inmune, se originan en médula ósea a partir de un precursor común. Las células B comienzan su maduración en la médula ósea y la finalizan en el bazo. Durante las primeras etapas de desarrollo, los esfuerzos se centran en la generación de la inmunoglobulina de superficie que es parte del receptor B (BCR). Los linfocitos T se originan como los linfocitos B  pero a diferencia de éstos migran al timo para madurar. De ahí proviene su denominación como linfocitos T. Durante el proceso de maduración, las células T van adquiriendo diferentes moléculas en su membrana. Así por ejemplo todas las células T expresan en su superficie un receptor de membrana de estructura similar a las inmunoglobulinas, conocido como receptor de la célula T (TCR). Mediante este receptor los linfocitos T son capaces de identificar al antígeno de forma específica dividen principalmente en células B y T. Pueden defender el cuerpo contra infecciones.

 

PALABRAS CLAVES

Linfocitos B, Linfocitos T, Maduración, 

  

INTRODUCCIÓN  

Los seres humanos nos encontramos expuestos continuamente a una gran cantidad de microorganismos patógenos, sin embargo, sólo nos enfermamos en forma ocasional. Esto es así gracias a nuestro sistema inmune, el cual constituye un sistema muy eficiente de defensa contra la infección. Distintos tipos de células sanguíneas tales como, neutrófilos, basófilos, macrófagos, linfocitos T y linfocitos B, participan como respuesta inmunológica. Los linfocitos B y T son los principales protagonistas de la respuesta inmune a diferencia del resto de las células del sistema inmune, poseen en su membrana receptores antigénicos capaces de reconocer en forma específica pequeñas porciones del patógeno (para el caso de los linfocitos B) o células infectadas con los mismos (en el caso de los linfocitos T). Luego de este reconocimiento, pueden activarse, multiplicarse y diferenciarse en células efectoras capaces de defendernos contra ese microorganismo en particular. La estrategia utilizada en la inmunidad adaptativa para reconocer a la gran cantidad de microorganismos existentes, involucra a una inmensa variedad de linfocitos B y T, cada uno de los cuales porta en su superficie un receptor particular para el antígeno. Gracias a esta gran diversidad de receptores antigénicos, un individuo tiene la capacidad de desarrollar una respuesta inmune adaptativa contra la amplísima variedad de patógenos con los que puede encontrarse durante su vida.

¿Dónde se originan los linfocitos B Y T?

Los linfocitos B, al igual que los linfocitos T se originan en la médula ósea a partir de un precursor común, denominado stem cell o célula madre pluripotente hematopoyética (CMPH).

 A partir de las CMPH se generan dos tipos de progenitores con potencial pluripotente más acotado que se denominan: progenitor mieloide, el cual podrá diferenciarse en células de estirpe mieloide (eritrocitos, plaquetas, monocitos y granulocitos neutrófilos, basófilos y eosinófilos) y progenitor linfoide común (PLC) a partir del cual se generarán los linfocitos B y T

Etapas de maduración de los linfocitos B 

El desarrollo de los linfocitos B depende de la presencia de células estromales que actúan, no sólo como una red de sostén necesaria para que los linfocitos B continúen su desarrollo, sino también como fuente de factores de crecimiento críticos que estimulan la diferenciación y proliferación. En el primer estadio de diferenciación, conocido con el nombre de estadio pro-B, los linfocitos poseen una capacidad limitada de auto renovación. Durante este estadio es que se produce el arreglo de la cadena H de las Ig, el cual se lleva a cabo en dos etapas: primero se asocian los fragmentos DH-JH (pro-B temprano) y luego se une el fragmento VH al DHJH previamente arreglado (pro-B tardío). la asociación DH-JH se produce en ambos cromosomas. Por el contrario, la unión del fragmento VH al DHJH se intentará primeramente en un cromosoma y en caso de no ser exitoso, se intentará arreglar el segundo cromosoma. Este fenómeno se conoce con el nombre de exclusión alélica y garantiza que sólo se exprese la cadena H de uno de los dos alelos del genoma.

La ausencia de la cadena H lleva a la apoptosis del linfocito B. El productivo de la porción VH permite la expresión en la membrana de una cadena pesada m (Hm) asociada con dos proteínas producidas por el linfocito que están unidas en forma no covalente constituyendo una cadena liviana sustituta (Ls). El ensamblado de la cadena H arreglada a la cadena Ls y su asociación al heterodímero IgaIgb en la membrana del linfocito constituye el pre-BCR. La presencia del pre-BCR en la membrana caracteriza el siguiente estadio de maduración denominado pre-B, en donde los linfocitos finalizan con la cadena H, realizan varios ciclos de proliferación y comienzan posteriormente la cadena L. De esta manera, cada una de las células hijas de la progenie que poseen genes de cadena H ya recombinan proB temprano proB tardío preB inmaduro B transiciona l B maduro cadena H ,cadena L Fin de DJ en los dos cromosomas VDJ en el 1° cromosoma VDJ en el 2° cromosoma Muerte celular Muerte celular cadena k en el 1° cromosoma cadena k en el 2° cromosoma cadena l en el 1° cromosoma cadena l en el 2° cromosoma Muerte celular Expresión de IgM (m : k) Expresión de IgM (m : l) Expresión de IgM (m : k) e IgD (d : k) Expresión de IgM (m : l) e IgD (d : l) forma independiente los fragmentos de la porción variable de la cadena L, aumentando nuevamente la diversidad. Para que todo esto sea posible, se necesita la transducción de señales de sobrevida del pre-BCR. Si bien hasta el momento no está claro qué es lo que gatilla la transducción de la señal a través de dicho receptor, existen evidencias que indican que la proteína quinasa Btk está involucrada. En este sentido, los pacientes que presentan mutaciones en dicha proteína (enfermedad de Bruton) poseen los linfocitos arrestados en el estadio pro-B. Los de la porción variable de la cadena L también están gobernados por el fenómeno de exclusión alélica e involucran la asociación de fragmentos VL y JL. Existen dos tipos distintos de cadena L: la cadena liviana kappa (Lk) o la lambda (Ll). Primeramente, se intentará un productivo de la cadena Lk en uno de los cromosomas y, en los casos en que no se consiga, se procederá a intentar esa misma cadena en el otro cromosoma. Si estos intentos no fueran exitosos, comenzarán los de la cadena Ll, primero en un cromosoma y luego en el otro. Normalmente, un 65% de linfocitos B logra un exitoso de cadena Lk, mientras que el restante 35% presenta productivos de la cadena Ll. No existen linfocitos con r no productivos de cadena L ya que éstos no son viables y mueren por apoptosis. Una vez que los genes de la cadena L son exitosamente, la cadena L comienza a sintetizarse y se combina con la cadena Hm a fin de formar la molécula de IgM. Dicha molécula se expresará en la membrana junto con el heterodímero Iga-Igb constituyendo el BCR de clase IgM característico del estadio B inmaduro.

Aquellas células que logran generar su receptor antigénico y expresarlo pueden avanzar a la siguiente etapa de maduración, en donde los mecanismos de control cambian el foco de atención hacia la especificidad del BCR. Es decir que, una vez que el linfocito alcanza el estadio B inmaduro y expresa el BCR en la membrana, dicho receptor será evaluado en función de su capacidad de reconocer antígenos presentes en el ambiente del órgano linfático primario. La finalidad de esta "evaluación" es controlar a aquellos linfocitos cuyos BCR pueden reconocer moléculas propias, los cuales serían potencialmente peligrosos ya que podrían generar respuestas de tipo autoinmunes. Este proceso de "evaluación" se conoce como inducción de tolerancia central. La especificidad y la avidez del receptor por esos antígenos determinará el camino a seguir por el linfocito: sobrevivir y continuar madurando, o morir por apoptosis sin alcanzar la madurez

Inducción de tolerancia central de linfocitos B

Los linfocitos B inmaduros que no reciban señal alguna a través de su BCR en la médula ósea, son capaces de salir del órgano para continuar con su proceso de maduración en el bazo. Por el contrario, aquellos linfocitos B inmaduros capaces de reconocer antígenos propios en la médula ósea son considerados peligrosos y "controlados" a través de diversos mecanismos dependiendo de la intensidad de la señal recibida por el BCR. Es así, que los que reciben una señal intensa a través del BCR morirán por apoptosis en la medula ósea. Antes de morir, al linfocito B inmaduro se le da la oportunidad de reemplazar el BCR autorreactivo por otro que no lo sea, a fin de evitar la muerte por apoptosis. Este proceso se conoce con el nombre de edición del receptor. Si el nuevo BCR generado no es autorreactivo, el linfocito B inmaduro no entra en apoptosis y sale de la médula ósea para continuar su proceso de maduración. Si los distintos intentos de "editar" el BCR continúan generando un receptor autorreactivo, la célula morirá por apoptosis en la médula ósea. Por otro lado, aquellos linfocitos B inmaduros que en la médula ósea reciban señales débiles a través de su BCR, serán inactivados y entrarán en un estado permanente de no-respuesta, también denominado anergia. Estos linfocitos autorreactivos abandonan la médula ósea pero, al no ser capaces de activarse en la periferia, mueren relativamente pronto. Vale la pena mencionar que, dado que no todos los antígenos propios pueden alcanzar la médula ósea a fin de protagonizar la inducción de tolerancia central B, muchos de los linfocitos B que continúan con su proceso de maduración poseen BCR capaces de interaccionar con moléculas propias. Dichos linfocitos son controlados en la periferia, a través de mecanismos de inducción de tolerancia periférica.

Maduración periférica de linfocitos B

Del total de linfocitos B inmaduros que se genera diariamente sólo un pequeño porcentaje logra salir de médula ósea y alcanzar el bazo, donde continúan con su proceso de maduración. ¿Por qué se generan tantos linfocitos B inmaduros y sólo algunos sobreviven? Todavía esta pregunta sigue sin tener una respuesta clara pero probablemente, la mayoría de los linfocitos B inmaduros sean seleccionados negativamente en la médula ósea durante la inducción de tolerancia central debido a que sus BCR son capaces de reconocer moléculas propias. Sólo aquellos linfocitos B inmaduros, que sobrevivan a la inducción de tolerancia central, saldrán de la médula ósea hacia el bazo, el órgano donde culminarán su maduración. En este estadio los linfocitos B, que se encuentran en la periferia en un estado de transición entre el estadio B inmaduro y maduro, reciben el nombre de linfocitos B transicionales (BTr). Dentro de esta población de linfocitos pueden diferenciarse dos subpoblaciones bien definidas, BTr de tipo 1 (BTr1) o de tipo 2 (BTr2), que se encuentran en el bazo ubicadas en distintos lugares anatómicos. Durante el estadio BTr1, los BCR de dichos linfocitos también son "controlados" y sufren un proceso de selección negativa si reciben señales a través de su BCR para reconocer moléculas propias. A través de este mecanismo de inducción de tolerancia periférica, nos aseguramos que los linfocitos B autorreactivos que han sobrevivido a la inducción de tolerancia central en la médula ósea no continúen su desarrollo y mueran por apoptosis en el bazo. Posteriormente, aquellos sobrevivientes, darán lugar a los BTr2, los cuales aparentemente necesitan recibir señales de sobrevida a través de su BCR, aún no bien definidas, para alcanzar el estadio de B maduro. Numerosas evidencias demostraron que es necesaria además la presencia de ciertos factores de sobrevida, tales como la citoquina BAFF, para la transición de los linfocitos BTr1 hacia el estadio BTr2 y B maduras. Una vez que los linfocitos han alcanzado su madurez, co-expresan en membrana BCR de tipo IgM e IgD, sin embargo, presentan una única especificidad dada por la porción variable de las Igs, que es idéntica. Esto se explica gracias a que una misma porción VH generada por recombinación somática puede asociarse con los genes Cm (para dar la IgM) ó Cd (para dar la IgD).

Linfocitos T

Los linfocitos T o células T pertenecen al grupo de leucocitos que son conocidos como linfocitos. Estas células tienen núcleos de forma ovoide que ocupan la mayoría del espacio intracelular. Los linfocitos T son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular constituyendo el 70% del total de los linfocitos que segregan proteínas o citoquinas. También se ocupan de realizar la cooperación para desarrollar todas las formas de respuestas inmunes, como la producción de anticuerpos por los linfocitos B. Se diferencian de los linfocitos B y de las células asesinas (natural killer o NK) por poseer un receptor especial en la superficie de la membrana, el Receptor de linfocitos T (denominado TCR por T cell receptor). Sin embargo, en un frotis microscópico de sangre no es posible distinguir uno de otro a simple vista

Maduración de los linfocitos T

La denominación de estos linfocitos como "T" se debe a que su maduración tiene lugar en el timo (órgano linfoide que constituye uno de los controles centrales del sistema inmunitario del organismo). El número de leucocitos en sangre periférica en un humano promedio es de 4 a 11 x 10 9 por litro, del cual, normalmente, un 20% son linfocitos. Los linfocitos T de un individuo concreto presentan una propiedad denominada restricción CMH: sólo pueden detectar un antígeno si éste viene presentado por una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) del mismo individuo. Esto se debe a que cada linfocito T tiene una especificidad dual: el receptor del linfocito T (TCR) reconoce algunos residuos del péptido y simultáneamente algunos residuos de la molécula CMH que lo presenta. Esta propiedad es muy importante en el trasplante de órganos, e implica que, durante su desarrollo, los linfocitos T deben "aprender" a reconocer las moléculas CMH propias del individuo, un proceso complejo que tiene lugar en el timo. Puesto que las moléculas CMH sólo pueden presentar péptidos, esto implica que los linfocitos T, dado que sólo pueden reconocer un antígeno si viene asociado a una molécula CMH, sólo pueden reaccionar ante antígenos de origen proteico (procedentes de microbios) y no a otro tipo de compuestos químicos (ni lípidos, ni ácidos nucleicos, ni azúcares). Las moléculas CMH adquieren el péptido que presentan en el exterior de la membrana celular durante su propia biosíntesis, en el interior celular. Por tanto, los péptidos que presentan las moléculas CMH provienen de microbios que están en el interior celular, y ésta es la razón por la cual los linfocitos T sólo detectan microbios asociados a células y desencadenan una respuesta inmune contra microbios intracelulares

Reorganización de los genes TCR

1.    Pro-T. La célula pro-T es el primer precursor de la línea de linfocitos T. Estas células proliferan por efecto de la interleuquina IL-7 producida por las células del timo. En el núcleo de algunas de estas células, se reordenan los genes que codifican la cadena β del TCR, por recombinación mediada por la V(D)J recombinasa. El TCR no se expresa aún en la superficie del pro-T. Tampoco se expresan en la membrana celular las moléculas accesorias CD4 ni CD8. Por esa razón las células pro-T se denominan CD4- /CD8- o dobles negativas. - El reordenamiento de la cadena β ocurre al activarse uno de los dos alelos que codifican la cadena β. El otro alelo es inhibido durante el reordenamiento del alelo activado (esto se denomina "exclusión alélica"). Si no se produce una cadena β completa en una célula pro-T, esa célula muere.

2.    Pre-T. Si la recombinación VDJ tiene lugar con éxito y se sintetiza una cadena β, ésta se expresa en la superficie celular, unida a una proteína invariante denominada pre-Tα, para formar el complejo pre-TCR. Por tanto, la célula pre-T es la misma célula pro-T a partir del momento en que la cadena β del TCR se expresa en la superficie celular. La expresión de la cadena β marca el estadio pre-T y al mismo tiempo comienza el reordenamiento de la cadena α. En las pre-T, aún siguen sin expresarse en la membrana celular las moléculas accesorias CD4 ni CD8, así que las células.

3.    pre-T son CD4- /CD8- o dobles negativas. - La expresión en micro dominios de la membrana celular de la cadena β unida a la proteína pre-Tα se conoce como pre-TCR y estimula el reordenamiento de uno de los alelos que codifican la cadena α. Si una célula no es capaz de sintetizar una cadena α y el TCR completo, esa célula muere.

4.    Timocito doble-positivo. Estas son las células supervivientes, que expresan tanto la cadena α como β, es decir un TCR completo, CD3 y tanto CD4 como CD8. Por ello se denominan dobles positivas. Ello da paso a los mecanismos de selección positiva y negativa.

Selección positiva de los timocitos

En esta fase tiene lugar la puesta en marcha del mecanismo de restricción CMH: los linfocitos T de un individuo concreto sólo pueden detectar un antígeno si éste viene presentado por una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) del mismo individuo. Los diferentes clones de timocitos dobles negativos expresan diferentes tipos de TCR αβ. Si el TCR de una célula T reconoce una molécula CMH en el timo (que por definición es una molécula CMH presentando un péptido propio del individuo), esa célula T es seleccionada para sobrevivir: por eso se habla de selección positiva. Para asegurarse de que el linfocito T durante su maduración será expuesto a todo tipo de péptido propio, las células epiteliales medulares del timo expresan numerosos genes, que codifican la Linfocito T 4 mayor parte de las proteínas presentes en los tejidos periféricos. Las células que no son capaces de reconocer un complejo "péptido propio-CMH" en el timo mueren por apoptosis. Estas células no serían útiles al individuo, porque serían incapaces de ver los péptidos presentados por las moléculas de CMH en los tejidos periféricos.

Selección negativa de los linfocitos

Los linfocitos dobles positivos inmaduros cuyos receptores reconocen fuertemente los complejos "péptido: CMH" en el timo también sufren apoptosis. Este es el proceso de selección negativa, que sirve para eliminar linfocitos que podrían reaccionar de forma dañina contra proteínas propias que se expresan en el timo. Por ello, se dice que este mecanismo permite el establecimiento de la tolerancia central, al asegurar que las proteínas propias no serán atacadas por los linfocitos T. Las células T que han pasado los procesos de selección positiva y negativa son linfocitos maduros, que presentan las siguientes características:

 • Son simples positivos CD4+ o CD8+

• Están restringidos para las moléculas CMH propias (CD4+: CMH-II, CD8+: CMH-I);

 •Son tolerantes para las proteínas propias

• Son vírgenes (naïves): no han encontrado nunca un antígeno extraño. Los linfocitos maduros salen del timo y se distribuyen por la periferia a través del sistema circulatorio, donde pueden encontrar una célula que presente un complejo "péptido extraño: CMH", capaz de activar el linfocito y desencadenar una respuesta inmune. Es interesante destacar que la capacidad de reconocer los antígenos extraños por parte de los linfocitos T no está sometida a selección, sino que es el producto del azar: las células T que reconocen los complejos "péptido propio: CMH propio" de forma débil puede que reconozcan fuertemente antígenos extraños, procedentes de microbios, en la periferia del organismo.

Activación de linfocitos T

La activación de linfocitos T tiene dos consecuencias generales:

• En el ganglio linfático, la activación de los linfocitos T conduce a la activación de células efectoras inmunes.

• En los tejidos periféricos, la activación de linfocitos T conduce a la erradicación del microorganismo del foco infeccioso.

Una de las primeras respuestas detectables de los linfocitos T a la presentación y reconocimiento antigénico por células presentadoras de antígeno (CPA) es la secreción de citocinas, en especial la Interleucina-2 (IL-2), la cual actúa como factor de crecimiento sobre el mismo linfocito T que lo secreta, por tener ésta receptores para la IL-2. Bajo el efecto de la IL-2, la célula T sufre una proliferación numérica exponencial, denominada expansión clonal, la cual es el fundamento de la memoria inmunitaria. La expansión clonal es seguida por una diferenciación celular, produciendo linfocitos CD4 encargados de la activación de macrófagos, linfocitos B y otras células- y linfocitos CD8 las cuales eliminan ciertas «células diana» infectadas y también activan macrófagos en los tejidos afectados.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Resumiendo todo el proceso de los linfocitos podemos afirmar que son muy importantes en nuestro sistema inmune ya que estos tienen la función de reconocer patógenos que están en nuestro organismo y son encargados de la producción de anticuerpos para neutralizarlas

CONCLUSIÓN

Los linfocitos se desarrollan en la medula ósea, son órganos linfáticos primarios y secundarios que circulan por toda la sangre periférica donde llegara a la linfa donde van a cumplir su función inmune. Los linfocitos T se desarrollarán en el timo y tiene un conjunto de receptores y respuestas específicas. Los linfocitos B provienen de la medula ósea y este tendrá funciones diferentes.

Todos los linfocitos van a cumplir con funciones muy importantes como:

Producir anticuerpos, para reconocer y responder a estos anticuerpos.

Referencias

Vega Robledo, G. (6 de Noviembre de 2009). Inmunología para el médico genera. Obtenido de Linfocitos: https://www.medigraphic.com/pdfs/facmed/un-2009/un096i.pdf

Austrian , R. (1999). Celula. En R. Austrian, Medicina basica (pág. 200). Australia : El manual moderno .

Avila , J. J. (14 de octubre de 2011). Inmunologia Veterinaria . Obtenido de Los linfocitos: http://veterinarialinfocitos.blogspot.com/2011/10/estructura.html

Berkow, R., & Talbott, J. (1997). Hematologia . En R. Berkow, & J. Talbott, El manual de Merck (pág. 230). Barcelona : Salvat.

Chavez , F. R., & Rojas Lemus , M. (2 de Septiembre de 2017). Revista De La Facultad De Medicina . Obtenido de Células T reguladoras tímicas: su origen, función e importancia en la salud y la enfermedad: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0026-17422017000500036

Elversier, M. (26 de Diciembre de 2018). Definicion y tipos de linfocitos . Obtenido de sistema inmune : https://www.elsevier.com/es-es/connect/medicina/tipos-de-linfocitos-linfoma-Hodgkin

Gamberale , R. (3 de Septiembre de 2004). Linfocitos B. Obtenido de Quimica VIva : https://www.redalyc.org/pdf/863/86330303.pdf

George, A. (2001). linfocitos. En A. George , Fisiologia Humana (pág. 34). España: interamericana .

Gomez , J. (29 de Junio de 2005). sabelotodo . Obtenido de Selección y maduración de los linfocitos: http://www.sabelotodo.org/fisiologia/maduracionlinfocitos.html

JARAMILLO, F., & GÓMEZ, L. M. (24 de Mayo de 2007). Celulas T reguladas Timicas. Obtenido de Revista de facultad medicina: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0026-17422017000500036

Martinez , A. (19 de Marzo de 2014). LINFOCITOS B: ¿POR QUÉ SON ESENCIALES PARA NUESTRA INMUNIDAD? Obtenido de Mi sistema inmune : https://www.misistemainmune.es/linfocitos-b-por-que-son-esenciales-para-nuestra-inmunidad/

Mata Jimenez , L. (11 de Mayo de 1994). Sistema inmune . Obtenido de Inmunidad del ser humano: http://www.kerwa.ucr.ac.cr/bitstream/handle/10669/15169/13%20INMUNIDAD%20EN%20EL%20SER%20HUMAN.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Merino Perez, J., & Noriega Borge , M. (3 de Abril de 2012). Linfocitos B y T. Obtenido de Fisiologia General : http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0026-17422017000500036

Miranda , J., & Gonzalez , E. (19 de Septiembre de 2013 ). DIalnet. Obtenido de Funciones de los linfocitos B: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=4175381

Prieto, M. (28 de Marzo de 2013). Medicine - Programa de Formación Médica Continuada Acreditado. Obtenido de Funciones de los linfocitos B: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304541213705523

Rojas , E., Martinez , J., & Ayala , R. (14 de Julio de 2008 ). Linfocito T. Obtenido de Sistema inmunologico: https://www.uaz.edu.mx/histo/Biologia/Wiki/LinfocitoT.pdf

Romero , C., & Castellano , J. (21 de Noviembre de 2004). DETERMINACION DEL LINFOCITO B . Obtenido de odontologia Venezolana: https://www.actaodontologica.com/ediciones/2005/3/deteccion_linfocito.asp

solowon, P. (2004). Linfocitos. En P. solowon, Bioquimica (pág. 123). Colombia: Albe .

Stanley, J. (1984). Celula Madre. En J. Francone Lossow , Fisiologia Celular (pág. 20). California : interamericana .

Vernon D, P. (2006). Sistema inmunologico. En P. Vernon D, Inmuno terapia (pág. 40). California : Elsevier .